 《三思科学》电子杂志
2005年第1期
2005年1月15日
目 录
封面
编者的话
[碧声]我的2004·私人科学笔记
封面故事
[柯南]津波之乱
海啸专题
[柯南]人类的灾难
[陶世龙]印尼海啸之后的思考
新闻
[胡耀明]中生代哺乳动物吞食小恐龙
[春上莱茵早]惠更斯:昙花一现为哪般
[趣趣多]别翻白眼珠了，怪吓人的！
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求知
[萧楠]星际旅行的发动机
三、反物质发动机
四、离子发动机
[碧声]对抗白色瘟疫
译述
[G.Ferry]多萝西·霍奇金传(六)
博物
[佳肴]窃蛋龙
观点
[何祚庥]人类无须敬畏大自然
[方舟子]“敬畏自然”就是反科学
[柯南]敬畏自然是非理性的态度
[柯南]“敬畏自然”是号召人类面对
未来不作为
历义
[方舟子]进化·达尔文(一)
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昏暗的灵堂展开白色死亡的阴影/
无形的腐败埋伏在门口，静候着/
跟踪他前往她阴暗居处的最后途程
——雪莱《阿多尼》
对抗白色瘟疫
 碧声
结核病依然是人类的大敌，一种新药有可能完成一箭双雕的重任：缩短治疗时间，抑制抗药菌株。它可能成为40年来发现的第一种针对结核病的有效药物。
1820年寒冷的一天，英国诗人济慈在公共马车的露天座位上受了风寒，纠缠他已久的肺结核露出了狰狞面目。回到住处后，他脸色绯红，发着高热，咳出一滴鲜红的血。曾是医生的济慈对朋友说：“我知道这血的颜色，它是动脉血。……那滴血是我的死刑判决书，我要死了。”一年后，那充满热情与诗意的生命在26岁上结束。挚友雪莱为他写下哀挽的长诗《阿多尼》，而雪莱本人也染有结核病。
济慈 | |
济慈之死标志着工业革命后欧洲第一次肺结核发病高峰。19世纪的许多文学家和艺术家患有结核病，包括肖邦、契诃夫、史蒂文生、勃朗特姐妹。病人因为严重贫血而脸色苍白，日渐瘦损，结核病因此被称为痨病（phthisis，源自希腊语的“消耗”），或白色瘟疫（与中世纪的黑死病相对照）。这样的症状与当时的审美风气相互影响，使结核病一度被与年轻、纯洁、热情、忧伤和才华联系起来。1852年小仲马的小说《茶花女》与1896年普契尼的歌剧《艺术家的生涯》中，女主角都死于肺痨，疾病与她们受挫的爱情紧密交织。与济慈和雪莱同时代的诗人拜伦希望自己死于肺痨，因为这样女士们会说“看看可怜的拜伦，他弥留的样子多么有趣！”
然而结核病并不有趣。美国一位流行病学家在1849年写道：“一种疾病要为1/7至1/4的死亡负责，任何与此有关的事实都不有趣。”一种疾病在二十一世纪仍然每年夺去数百万人的生命，这丝毫不有趣、不浪漫，有的只是残酷。
历史与今天
结核病伴随人类已有很长时间。人们曾在古埃及木乃伊身上发现结核病踪迹，长沙马王堆汉墓古尸的肺部有结核导致的钙化斑。在古希腊和罗马帝国，结核病都很流行。在历史上某些时期，它曾有所收敛，但从未完全消失。一旦战争、饥荒或其它什么东西损害人群的抵抗力，就卷土重来。在17世纪的伦敦，结核病要为20%的死亡负责；在19世纪的巴黎，这个比例约为30%。
结核病可能原来存在于牛群中，在人类驯养牛（公元前8000年至公元前4000年）之后，开始侵袭人类。考古证据显示，人类最早的结核病可能由牛分支杆菌(Mycobacterium bovis)导致，因喝牛奶而感染（由于牛奶灭菌技术的出现，目前这类病例已经很罕见。一种毒性较弱的牛分支杆菌被用于结核病免疫，称为卡介苗）。在公元前1000年之后，人类肺结核开始广泛出现。一些科学家认为，人类身上的结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis）可能源自牛分支杆菌，它在饮用牛奶的古印欧人中首先进化出来，然后传播到全世界。
在结核病致病原因被找到之前，人们曾想出许多治病方法。古罗马的医生教病人饮人尿或象血，食狼肝。在中世纪英国和法国，新登基的国王有一项重任：触摸他的臣民以治疗痨病。人类或动物的奶汁曾在不同时代和地方被当作良药。有许多疗法相互矛盾：一派医生让病人多休息，另一派偏说要多锻炼；有的主张多吃，有的提倡禁食；有的让病人出去旅行（到异国他乡去呼吸新鲜空气疗养，这也是结核病在十九世纪的浪漫特征之一），有的说应当住在地下。可以想见，那些无根据的药方都没有效果。至于那曾被认为万能的放血疗法，用在本来就贫血的结核病人身上简直是要命。
科赫 | |
直到十九世纪中叶，人们才开始明白结核病是会传染的。在此之前，许多医生认为结核病是遗传所致（因为经常有全家发病的情况，勃朗特姐妹一家是个著名的例子），并与积劳成疾和感情纤弱有关。1868年，法国军医维尔曼证实结核病可由人传染给牛、由牛传染给兔子，并提出结核病源于某种特定微生物。1882年，罗伯特·科赫发现了这种“特定微生物”：结核分支杆菌，一种直径半微米、长约几微米，形状像小杆子的细菌。
由于现代人的营养和卫生条件改善，结核病发病率下降了，特别是在抗生素出现之后。就像看待其它一些传染病那样，人们一度认为自己快要征服它。然而随后就来了抗药菌株，还有艾滋病这个致命伙伴。现在全世界有1/3的人被结核杆菌感染，其中受抗药菌株感染者可能达到5000万。每年新增的结核病患者数量约800万~1000万，死亡人数约200万~300万。艾滋病病毒感染者中有1/3同时感染结核杆菌；结核病是艾滋病患者死亡的最大原因。结核病患者有80%是青壮年，疾病不仅损耗人的健康和财产，也损耗社会生产力。贫穷导致疾病，疾病带来贫穷，死于结核病的人，90%以上在中低收入国家。
消耗战与持久战
结核杆菌几乎可感染身体任何部位，以肺部为主。疾病蚕食肺部造成空洞，最终致人于死地。只有患肺结核者才会将病菌传染给别人，传播途径是空气——病人咳嗽或打喷嚏，你在一旁只需呼吸，便可能染上。从全球来看，结核病十分可怕，每4秒钟就有人感染、每10秒钟就有人死亡。但对具体的人而言，结核杆菌似乎并不特别凶狠。它繁殖速度不快，能潜伏很多年而不使人表现出任何症状，致病后也不会像埃博拉病毒那样很快致死。一个结核病人如果未得到治疗，一年可能传染10到15个人，这似乎也不算多。比起电影里新型病毒如大火般蔓延、迅速吞噬世界版图的势头，颇有不如。
然而，与人类之间的战争相似，一味侵略如火也不是病菌的最佳战略，隐忍与持久才更加危险。只要社会能维持运转、基本卫生体系没有崩溃，一种迅速传播并且迅速致命的病菌，将在夺去少数生命之后因隔离、消毒等措施而无法继续扩散，终因找不到新的猎物而消亡。毒性较弱的菌株，由于人们对之不免疏于防范，反而更容易保持扩散的趋势，牢牢地在人群中扎下根来，终成大患。
结核分支杆菌 Mycobacterium tuberculosis | |
结核杆菌有一层蜡状的柔软外衣，保护它免受免疫系统的攻击。称为巨噬细胞的免疫细胞像平常那样把外来的异物吞下去，然而结核杆菌并不像普通细菌那样被“消化”，它在巨噬细胞里生存下来继续生长，受其保护。于是，巨噬细胞变成了藏有结核杆菌的特洛伊木马。但人体并非就此束手无策，巨噬细胞向其它免疫细胞求救，补充装备，对结核杆菌展开更猛烈的剿杀。结核病最典型的组织损伤——结核，是免疫系统与结核杆菌激斗过后的战场。结核（tubercle）源自拉丁文tuberculum，意为“小的肿胀”，其中充满免疫细胞的尸体与病菌残骸。
第一次战斗多由免疫系统的暂时胜利告终，只留下一些小小的坏死区域。但病菌并未被斩草除根，它们在人体里隐藏许久，不露声色，等到人由于衰老或其它疾病等原因而衰弱时，便发起新的攻击。这一次，免疫系统无法抑制病菌，规模升级的战斗意味着更大的战场，结核越来越多、组织损伤越来越严重，病人的身体在战斗中被逐渐消耗。肺部的空洞导致血管破裂时，病人会咳血，就像济慈看见自己的死期时那样。
短暂的黄金年代
十九世纪中叶，在疗养院治疗结核病的方法在欧洲十分盛行，其后美国也开始效法。同时医学界开始推动健康生活方式（加强锻炼和营养），呼吁提高卫生水平，改善贫民居住条件，这降低了结核病的发病率。虽然疗养对病人本身并无实质好处，但病人在疗养院或医院得到隔离，使他们传染给别人的风险降低，也有助于抑制结核病的流行。另一方面，牛奶巴氏灭菌法的推广，阻止了结核病由牛传染给人。由此可见，要对抗一种传染病，治疗并不是唯一。
--由于发现结核杆菌在氧浓度高的环境下繁殖很快，医生们也尝试用人工手段阻碍病菌的氧气供应，如外科手术或人工气胸（人为地使气体在胸部聚集、使肺萎陷）。其它学科的进展也提供了帮助，1895年伦琴发现X射线，使医生可以更准确地了解病情。但也出现了新的错误尝试，比如金疗法——注射含金元素的化合物——在20世纪初一度非常流行，直到严格的对比试验敲响它的丧钟。
奇迹还是要等抗生素的出场。划时代的青霉素对结核病无效；1940年从土壤细菌中分离出的放线菌素能抑制结核杆菌繁殖，但毒性太强。真正的成功于1943年到来，动物实验显示链霉素对结核杆菌有效，且毒性相对较低。1944年11月20日，链霉素首次被批准用于治疗结核病人，效果令人鼓舞。尽管新药仍有副作用，特别是会伤害内耳，但它的出现意味着结核病是可以治愈的。病人咳嗽着消瘦，无可挽回地慢慢死去，这恶梦终于有了醒来的希望。
抗结核药，从左至右分别为：异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，乙胺丁醇 | |
由此开始了人类控制结核病的第一个黄金年代。世界大战结束了，人们生活环境改善、发病率下降，同时抗结核药纷纷涌现：对氨基水杨酸（1949），异烟肼（1952），吡嗪酰胺（1954），环丝氨酸（1955），乙胺丁醇（1962）和利福平（1963）。其中异烟肼和利福平疗效最佳，前者干扰结核杆菌细胞壁的合成，后者阻止结核杆菌根据DNA制造蛋白质，是抗结核一线药物中的首选。它们与其它药物结合的混合疗法，是目前治疗结核病的标准方法。
从50年代开始，一些国家的结核病发病率迅速下降，例如美国有的结核病医院因为生意冷清而关门。结核病在欧美等国家开始被公众遗忘，年轻一代中有许多人根本不知道它是什么。1987年，美国消除结核咨询委员会提出计划，要在2010年消灭结核病（发病率降到百万分之一）。然而，在许多发展中国家，结核病依然非常普遍，而发达国家的发病率也有所回升。目前在伦敦的某些地区，结核病发病率与发展中国家相同。像消灭天花那样消灭结核病，这目标一时变得遥遥无期。
其中的原因有科学的，也有非科学的。细菌的进化非常迅速，结核病的特点又使抗药菌株特别容易产生和传播，人类必须不停地开发新药、新疗法才能不在这场军备竞赛中太落后。但自利福平之后，就再也没有出现过针对结核病的、有效的新药。而且，疾病在医学上可以治愈，与患病的人能得到救治，完全是两回事。最需要治疗的病人，可能支付不起在发达国家不值一哂的几美元。结核病与艾滋病狼狈为奸，使这种情形更加严重。
两个目标，一种药物
抗结核药物研究40年的沉寂，于2004年底有裂冰的迹象。美国强生公司的研究人员在《科学》杂志网络版报告说，他们筛选出一种新型强力抗生素，有潜力成为新型抗结核药物。动物试验表明，它甚至比异烟肼和利福平更为有效，与现有药物结合使用时，可显著缩短治疗时间。此外，它还显示出抑制抗药菌株的潜力，并且在初步的安全性试验中表现良好。
这种新药名为R207910，其抗结核作用是强生公司的Koen Andries及其同事在寻找新的广谱抗生素时意外发现的。它属于一类称为二芳基喹啉（diarylquinolines,简称DARQs）的化合物。研究人员筛查了几千种属于这一类化合物的物质，观察它们对耻垢分支杆菌（Mycobacteria smegmatis）的作用。耻垢分支杆菌与结核分支杆菌很相近，有一些相同的性质，但不致病，在一些研究中被用作结核杆菌的替身。结果发现，R207910最有潜力。这一物质在20世纪90年代末就被找到，人们曾希望用它治疗尿路感染和免疫系统紊乱，发现无用后束之高阁。
组织培养结果显示，R207910可抑制多种分支杆菌，包括结核分支杆菌的抗药菌株。在患有肺结核的实验鼠身上，单独使用R207910时，疗效与标准的混合药物疗法相当。而如果与异烟肼和吡嗪酰胺结合使用，只需一个月就能达到标准疗法两个月才能达到的效果，两个月就将实验鼠肺部的结核杆菌基本清除干净。此外，R207910单独使用时，菌株也会产生抗药性；但与现有药物结合使用时，能显著推迟抗药菌株产生的时间。Andries等人认为，在混合药物疗法中使用这种新药，可将结核病治疗所需时间缩短一半。
目前的标准疗法需要6到9个月，将时间缩短一半决非小事。结核杆菌产生如此严重的抗药性，与治疗时间漫长有很大关系。我们并不像自己以为的那样认真对待健康，大半年的时间坚持每天吃药、一次不漏，此事看似极易，实行起来却极难。服药之后病情有所好转，便疏忽大意起来，实在是人之常情。何况，抗结核药往往有令人讨厌的副作用，例如恶心呕吐、长疹子、情绪异常等。在这种情况下，难得有人在症状全消失之后能继续坚持吃几个月的药。
全世界结核发病率。点击图片放大 | |
然而，此时不赶尽杀绝，日后将后悔莫及。据估计，结核杆菌每10万次分裂就会发生一次具有抗药性的自发基因变异，而一个免疫细胞里的结核杆菌就可能多达百万个，抗药性实在是太容易出现了。这也是必须使用混合药物治疗的缘故——抗一种药不等于能抗另一种，未接触过抗生素的病菌通过自发变异同时获得抗多种药的功能，这种可能性很低。例如，病菌在某位病人体内变异出了抗异烟肼的能力，但利福平仍然能杀死它，坚持吃药就能解决问题。然而如果中途停止吃药，这种新的抗药菌株就会存留并传播开去，于人于已都有害。从公共卫生的角度看，不彻底的治疗比根本不治疗还要糟糕，它只是暂时缓解症状，却“锻炼”了病菌，使之更加强大。对普通菌株，6个月的标准疗程可能只需要10美元的药物，而感染抗药菌株后，治疗成本会上百倍地增加。
结核病的抗药性，很大程度上是这个吃药问题所致（当然，在一些不发达地区，卫生系统不能提供稳定的药物供应，也有责任）。世界卫生组织竭力推行的DOTS战略（直接督导短程化疗），核心即是请受过专业训练的医护人员监督病人服药。R207910能缩短治疗时间，本身又有抑制抗药菌株产生和繁殖的作用，可能给结核病治疗带来很大改观。一些科学家乐观地认为，它与其它药物混合使用，可望在一个星期之内完成治疗，这对发展中国家的患者尤其有利。
ATP分子结构 | |
有趣的是，R207910的作用机制似乎与以往所有抗生素都不同。现有抗生素的原理分为四大类：抑制细菌细胞壁合成、蛋白质合成、叶酸合成或核酸复制。科学家比较了4种结核杆菌的基因组之后，发现R207910清除病菌的策略是“断其粮草”：它能够中和一种酶，阻止病菌用这种酶来合成能量分子——ATP，从而切断病菌的能量供应。使用这种机制的抗生素，还是头一次发现。
在对健康志愿者进行的小规模人体试验中，R207910没有引起严重不良反应。确认疗效和安全性的下一步试验正在进行中，有可能需要5~6年才能完成临床试验、投入使用。
结核病也许不能像天花那样被彻底消灭。不过，某种动物的数量减少到一定程度之后，这个物种已经不能保证稳定的繁殖，可以说实质上已经灭亡了。传染病也是这样，只要能使发病率保持下降的趋势，不管下降程度有多微弱，指数的威力终将使它到达一个转折点。在那以后，由于病例数量太少，病菌无法有效传播，这种传染病实质上也已经灭亡。
只是，现在人类所处的，并不是一个很有优势的起点。我们还要继续推行DOTS战略，推进贫困地区的医疗事业，开发新的疫苗和药物，保证指数增长的力量，是抑制而不是扩散伴随人类几千年的白色瘟疫。
注：此文将发表于《牛顿-科学世界》杂志，其它报刊请勿转载
白色瘟疫
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