 《三思科学》电子杂志
2004年春季合刊
2004年6月1日
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江南瘴疠地，逐客无消息。故人入我梦，明我长相忆——杜甫《梦李白》
以蚊子对抗疟疾
 碧声
科学家识别出了影响疟原虫在蚊子体内生存能力的基因。启动或关闭特定的基因，可以促使蚊子的免疫系统杀死疟原虫。
有一些疾病，可能是因为太古老、太常见、杀死了太多的人，反而不那么引人注意了。新病毒使我们恐惧万分，但这更多地是因为它们的“新”和“未知”。以灾难的严重程度而论，除了艾滋病之外，还是要数一些跟随了人类几百几千年的东西最强，比如肺结核和疟疾。在年发病率不超过十万分之三的中国，许多人不知道“打摆子”是什么东西大概是情有可原的，尽管这样的发病率已经足以引起世界卫生组织的关注。而在非洲，平均每30秒就有一名儿童死于疟疾。
疟原虫的抗药性越来越广泛，抗疟疫苗迟迟未能开发成功，使在全球范围内根除疟疾的希望越来越渺茫。基因组时代的开始，使科学家想到了全新的方法：他们试图对蚊子进行一番处理，把疟疾传播的链条从中间斩断。疟原虫和蚊子的基因组图谱早已绘制完成，培育转基因蚊子的技术也成功地起步了。3月26日，德国海德堡的欧洲分子生物学实验室的科学家在美国《科学》杂志上报告说，他们找到了三个关系到疟原虫在蚊子体内生存能力的基因。在蚊子的环节阻止疟疾传播，这种前景似乎又近了一步--当然，科学上的新发现离真正实用的方法，照例还有很长的路要走。
疟与瘴
疟疾的历史几乎与人类文明一样悠久，史前人类就为疟疾所苦。科学家认为，疟疾可能发源于非洲大陆，随着人类的大迁徙而传播到地中海沿岸、亚洲等地。汉字的“疟”意思是“寒热休作”，指病人时而发高烧、时而打寒战、周期发作的症状。《左传》里有“水潦方降，疾疟方起”、“许悼公疟”的记载。成书于战国或秦汉时期的《黄帝内经·素问》里专门有一篇《疟论》，假托黄帝与医师歧伯对话，描述了寒热交替的疟疾典型症状，附送一大套阴阳正邪的神秘理论--详细而准确的事实与详细而虚构的理论，这大概是不同文化的原始医学的共同特征。
古埃及、希腊和罗马都有疟疾流行，据称疟疾曾是影响罗马军队战斗力乃至国家兴衰的重要因素。当时人们认为疟疾来源于罗马城周围恶臭的沼泽地散发的毒气，现在疟疾的英文名称malaria，即源于意大利语的“瘴气”（mal aria）。中国古人对此有相同看法，烟瘴、瘴疠通常所指的就是恶性疟疾。疟蚊喜欢温暖湿润的气候，南方的瘴疠一向是军事行动的大患。诸葛亮征讨孟获，“五月驱兵入不毛，月明泸水瘴烟高”，是典型的遭遇。
古人不理解疟疾的机理，但在乞求神灵饶恕之外，倒也积累了一些有效的经验。中医使用青蒿治疗疟疾已有两千年历史。在15世纪以前，秘鲁人就知道金鸡纳树树皮的抗疟作用。尽管疟疾与蚊子的关系在19世纪末才被确立，蚊帐在公元前450年就出现了。据古希腊史学家希多罗德说，埃及沼地居民睡在形状像塔的建筑物里，可防蚊子侵袭。当然这些行为不是有意用于防止疟疾的。嗡嗡地演讲一通然后吸血，蚊子的这种行为本身已经够让人烦了。
微生物学的兴起使人们将目光从瘴气和沼泽本身转向了生活在这种环境里的蚊子，搜寻疟疾元凶的包围圈渐渐缩小。1880年，在阿尔及利亚工作的法国医生拉韦朗（Alphonse Laveran）在疟疾病人体内找到了一种单细胞寄生虫，确定它是导致疟疾的直接原因，这就是疟原虫。1897年，英国医生罗斯（Ronald Ross）证明疟疾由蚊子传播给人。再后来，瑞士化学家米勒（Paul Hermann Miller）发明了DDT，这种物质曾经作为强有力的灭蚊药物广泛使用。疟疾的病原体、传播媒介、杀虫剂，这三项成果都为它们的发现或发明者带来了诺贝尔奖。DDT留下了环境污染的隐患，米勒的诺贝尔奖因此受到后世非议。但是，想到当今世界仍有40%的人口受疟疾威胁、全球患者达3亿多人、每年死者超过100万，就可以想见疟疾当年是多大的灾难，也可以理解人们对疟疾研究的重视程度。
从蚊子到人
疟原虫有着复杂而古怪的生命周期。它在脊椎动物（比如倒霉的我们自己）体内进行无性繁殖，再到蚊子体内发育到性成熟阶段，进行有性生殖。现在发现的疟原虫有4种，其中最常见、最有代表性的就是恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）。
疟疾由称为按蚊的蚊子传播，仅限于雌蚊。公蚊子以植物汁液为生，与人类没有关系；而母蚊子需要血液来为它的卵提供营养。蚊子把疟原虫传播给人的过程，细说起来非常恶心：在享受鲜血的盛宴之前，蚊子先吐出一些口水，防止血液凝结，疟原虫就通过蚊子的唾液进入人体。
疟原虫毁坏两个红细胞 | |
人被蚊子咬之后5到10分钟，疟原虫孢子就会到达肝脏，入侵肝细胞，在这里它们可以躲过人体免疫系统的攻击。孢子侵吞肝细胞的营养，大量地分裂繁殖，大概一个星期之后胀破肝细胞跑出来，将数以百万计的新孢子释放进入血液。新的孢子马上入侵红细胞，再次逃过免疫系统的追杀。它们以血红蛋白为食，继续繁殖，大概两天后破坏红细胞，产生更多的孢子入侵其它红细胞……用不了多久，2/3的红细胞都会被疟原虫占领。疟原虫在血液里这种周期性的繁殖过程，就会导致病人三天两头地发高烧、打寒战。
有一些孢子在红细胞里发育成大小不同的雌雄细胞，人再次被蚊子叮咬时，它们就跳到下一个传播工具上。雌雄细胞在蚊子的消化道里生存，发育成熟、彼此结合，进行有性繁殖。大概两个星期之后，新产生的孢子进入蚊子的唾液腺，在蚊子吃下一餐时进入人体，开始新的循环。对疟原虫来说，人和蚊子是它在生命不同阶段两个必不可少的居所——和食物。
疟疾症状通常在被蚊子叮咬后9到14天表现出来，除了忽热忽冷，还会头痛、呕吐，有点像感冒。如果没有合适的药物，感染很快就会加重、危及生命，因为疟原虫会通过破坏红细胞导致严重贫血或损坏重要器官，比如堵塞向脑部输送血液的毛细血管。一些儿童患者痊愈后，脑部因此留下了残疾。
医学还没有发明针对疟疾的“神药”。像消灭天花那样一劳永逸的成功，毕竟是很难复制的。奎宁（金鸡纳树树皮的有效成分）、阿的平、氯喹等曾被寄予厚望的药物，要么有比较严重的副作用，要么因为疟原虫产生抗药性而效果逐渐下降。DDT是不用说了，蚊子对后来的一些杀虫剂也产生了抗药性。1971年中国科学家从青蒿中分离出抗疟有效成分青蒿素，这是新中国在现代药物研制方面的骄傲--可能是唯一的骄傲。青蒿素被认为是21世纪替代奎宁的最佳候选者，但它也不是理想方案。研究显示它会损害胎儿，世卫组织建议，除非急救，青蒿素不宜用于孕妇。而疟疾对女性和幼儿造成的伤害特别大，尤其是在贫穷国家。
斩断链条
疟原虫的抗药性越来越强、世界人口加速流动促进疟蚊的传播，正使疟疾问题越来越复杂。对于疾病来说，最理想的控制手段不是治疗，而是预防。洒过灭蚊剂的蚊帐，在医学工作者来说可能比抗疟特效药更重要。但目前疟疾疫情最严重的国家，正是世界最穷的那些国家，对它们来说蚊帐的普及都是很困难的事。在撒哈拉以南非洲，疟疾是一大杀手。它带来巨大的经济负担，形成恶性循环。于是，从蚊子这里彻底斩断传染链条，成了一种诱人的新设想。
世界上有380多种按蚊，只有60多种有传播疟原虫的能力--或者换个角度说，它们的免疫系统不够敏锐，让疟原虫蒙混过关、在体内生存了下来。从疟原虫在人体中生活的我们可以看到，它们躲避和欺骗起免疫系统来非常有一套。
有一些按蚊的细胞能分泌毒素，抑制疟原虫生长，不会传播疟疾。把与这些毒素有关的基因移植给疟蚊，是一种思路。2000年6月，英国科学家宣布培育出世界第一种转基因蚊子，虽然移植的基因并不是抗疟基因，但这显示，人们已经掌握了对蚊子进行转基因操作的技术。要知道，使一种生物的基因成功地“跳”到另一种生物的染色体上，在恰当地位置上停留下来并发挥作用，是非常困难的事。基因决不是吃下肚就管用的。
为什么不可以只靠植物生活呢…… | |
2002年10月，世界两大学术杂志《自然》和《科学》分布发表了疟原虫和冈比亚按蚊（疟疾的主要传播者）的基因组草图。这加快了人们寻找疟疾相关基因的步伐。即使在同一个物种里，也只有一部分蚊子传染疟疾。科学家疑心，不同蚊子的免疫蛋白质不同，可能是造成这种区别的原因。为了寻找这些蛋白质，欧洲分子生物学实验室的Mike Osta, George Christophides 和Fotis Kafatos等人，选择了约100个可能有关的蚊子基因，用警察寻找破案线索般的“排查”来寻找。针对每个基因，他们使用一个特定的核糖核酸（RNA）片断，来阻止基因制造对应的蛋白质，使这个基因“沉默”。
Osta等人就这样每次“沉默”一个基因，过一个星期之后，让所得的转基因蚊子叮咬感染疟疾的小鼠。然后杀死蚊子，解剖肚子，在显微镜下数活着和死掉的疟原虫的数目。这活儿非常精细，不过小鼠身上携带的疟原虫比较特殊，它们活着的时候会发出绿光，死了就不发光了，因此很容易区别。
试验发现了三个基因影响疟原虫在蚊子体内的存活。其中一个叫做LRIM1的基因看来有帮助杀死疟原虫的作用，它沉默之后，蚊子体内活着的疟原虫增加了两倍多。相反地，另外两个基因CTL4和CTLMA2如果沉默，蚊子就能杀死绝大多数疟原虫，显示这两个基因制造的蛋白质有着保护疟原虫的作用。
这些基因在不同蚊子体内的活跃程度不同，可能影响了蚊子传播疟疾的能力。设法阻止这两个“疟原虫保护基因”起作用，或者加强“抗疟基因”的活力，就可以遏制疟疾的传播--如果从人身上着手寻找疟疾疫苗非常困难，那就试着来利用蚊子的免疫系统吧。具体的做法可以是，使用合适的化学物质来影响基因的活跃程度，或者干脆对这些基因加以改造，然后把转基因蚊子释放到自然环境中，让它们与野生蚊子交配繁衍，把抗疟基因传播开来。
当然，如何实施这种想法是另一个非常复杂的技术问题。转基因蚊子能不能在自然选择中占上风、它们会不会给生态系统带来负面影响，也有争议。在此之前，还需要确认上述基因对感染人类的疟原虫有着相同的作用。
我们还无法期待沼泽和小溪很快就被一批比较温和的嗜血者占领，但这毕竟值得期待。正如我的朋友莱茵在一天编辑了许多条某某基因图谱绘制完毕的新闻后，闷闷地所说的：“这些东西总也该有点实际用途吧。”
欧洲分子生物学实验室
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