 《三思科学》电子杂志
2002年第11期 总第17期
2002年11月23日
目 录
封面
封面故事
[江华]发育、线虫、凋亡
新闻
[三思新闻编辑]11月份科学新闻
├ 量子比特的反面
├ 寻找二氧化碳的新倾倒场
├ 分子马达有了开关
├ 从珊瑚礁中追寻气候变化
├ 西雅图面临海啸威胁
├ 除草剂使蛙类雌雄同体
├ 缺少金属的恒星
├ 丙肝患者的新希望
├ 世界10大健康杀手
├ 拿破仑死于胃癌
├ 银河系中心的黑洞在挨饿
├ 钚也是超导体
├ 没有心情，就不会胖
└ 可怕的东西有助于记忆
求知
[九歌]鸟类漫话--攀禽(一)
[九歌]生物色趣谈
[叶平安]感冒，意味着什么
[逍遥]终极巫术--疯牛病小传(三)
[文木]手性之谜--左还是右(一)
(二)、(三)
[李淼]弦论通俗演义(二十四)
(二十五)、(二十六)
译述
[J.Bice]神创论者的圣战
[M.Shermer]痴迷于磁力
[T.Reichhardt]在这个世界之外
[J.Lee]白色瘟疫--结核病
博物
[九歌]戴胜
[佳肴]三角龙
故事
[李淼]Sokal事件和Bogdanov
兄弟事件(上)
观点
[赵南元]基因噩梦乃人为编造
[方舟子]中国科学普及面临的挑战
历史
[高山]量子(三)--正统观点
[方舟子]凯特威尔的蛾子
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白色瘟疫
 John Lee
碧声译自NewScientist,2002 November 9
题图：2002年世界结核病发病率。点击图片放大。
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许多个世纪以来，它一直是人类的灾难。不过抗生素似乎征服了它。然后就来了艾滋病。John Lee为您讲述结核病的故事。
如果你读过18、19世纪的小说，或在电视上看过关于那个时代的戏，往往会发现其中有一个患“痨病”的角色——生病的孩子，竭力要完成其巨作的将死的艺术家，卧床不起无法照顾家庭的母亲。受害者苍白虚弱，咳血，慢慢地消瘦。
对结核病的这种艺术描写，实在再真实不过了。在整个有记载的历史中，它造成了许多死亡，但在工业革命的拥挤里，结核病夺去了格外多的生命，以至于被称为白色瘟疫。这个词是指患者苍白的脸色，也把它与5个世纪前席卷欧洲的黑死病瘟疫区分开。结核病患者逐渐消瘦，遭受的痛苦正像这种疾病的另一种俗称——“痨”所表示的那样。在19世纪，大多数人都曾被这种缓慢而无情的疾病夺去亲人或朋友。
谢天谢地，随着居住条件和人群总体健康状况的改善，结核病例开始减少。而且随着20世纪50年代出现了有效的抗生素，减少的速度加快了。但是，如果认为结核病是一种属于过去的疾病，就大错特错。相反，全世界约有1/3的人受到结核病菌感染。大多数人没有发病，但从这个巨大的感染人群中，每年有1000万个新病例出现。结核病每年导致300万人死亡，是这颗行星上最大的传染病杀手。世界卫生组织估计，发展中国家约有1/4可防止的死亡是由结核病造成的。而发达国家也面临着病菌抗药性增加，以及结核病与艾滋病结成死亡联盟的威胁。结核病仍在我们身边徘徊不去。但它究竟是什么？
结核病由结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起。该病菌由罗伯特·科赫(Robet Koch)于1882年首次报告。在显微镜下，它们看上去像长而弯曲的杆子，即杆菌(bacilli) ，长4微米或更多，直径半微米。事实上分支杆菌有许多种，不过结核分支杆菌是引发人类结核病的主因。牛分支杆菌(M. bovis)感染牛群，可以通过严重感染的牛奶传染给人。但这种病例现在已很稀少，因为西方国家的农民基本上已经在牛群中消灭了这种疾病，而牛奶的巴氏灭菌法可以杀灭剩余的杆菌。牛分支杆菌中一种较弱的菌株称为BCG（卡介苗），通常用于疫苗接种（全称为Calmette-Guerin杆菌）。
自艾滋病感染增加以来，分支杆菌的另一类群——非典型或非结核分支杆菌变得越来越常见。其中最容易引起人类感染的一种称为M. Avium-intrecellulare，它们可生存于儿童的淋巴结或皮肤中，是在艾滋病人里引起非结核感染的主因。其次常见的一种是堪萨斯分支杆菌(M. Kansasii)，特别能引起持久的感染。
至少在纸面上，结核杆菌看上去并不像杀手。它并不分泌任何我们已知的毒素；组织培养中它的生长速度比其它细菌慢20到100倍，数量要18个小时才增加一倍。需要4个星期或更长的时间才能形成识别或进行抗生素敏感度研究所需的可见群落。那么，是什么使它如此致命？
结核杆菌有一件秘密武器。它有一层复杂的柔软外衣，保护其免受免疫系统的袭击。其中有几个组件被认为对这种特殊能力作出了贡献，特别重要的是那些使病菌能够在巨噬细胞中生存的那些组件。巨噬细胞是能够吞食和毁灭其它细菌的噬菌细胞（参见“战车和特洛伊木马”）。
免疫系统与分支杆菌之间的战争引起结核病最典型的组织损伤：结核(tubercle)。此名源自拉丁语的tuberculum，意思是小的肿胀。它包含两种免疫系胞——巨噬细胞和淋巴细胞的混合物，围绕一个由死去的细胞组成的核，这些死亡细胞包括巨噬细胞、其它组织细胞和病菌的残骸。这种死亡的或称坏死的物质，包括许多蛋白质和脂肪，缓慢地被机体重新吸收，看上去像奶酪，因此称为干酪状坏死(caseous necrosis，源自奶酪的拉丁名caseus)。在病菌滋生的组织里，结核大量出现。尽管它们的存在显示机体正在反击，但随着时间的推移，它们也会对组织造成致命损害。
结核病人的结局关键取决于两者的平衡：细核杆菌缓慢而无情的攻击，免疫系统限制病菌传播并消灭它们。
细核感染的典型部位是肺，肺结核在结核病例中依然占大多数。当病菌被吸入，麻烦就开始了。由于健康人肺部完好的呼吸道粘膜对病菌的入侵有抵抗力，结核杆菌要造成感染，必须到达肺部深处、进行空气交换的气囊——肺泡。较大的空气通道如支气管和细支气管，由一层粘液保护着，这些粘液在数以百万计的微毛推动下不断地向喉部运动着。但肺泡没有粘膜保护，相反地，它们由巨噬细胞保护——而这正是结核杆菌可以利用的细胞。
为了到达肺泡，病菌必须悬浮在直径小于5微米的微小液滴中。病人咳嗽时，会喷出一股为呼吸道分泌物污染的气溶胶，其中每立方毫米可能包含多达1亿个结核杆菌。尽管如此，仍只有一少部分液体的尺寸足够合适、能够到达肺泡。很容易理解为什么这种疾病在人口密集的情况下易于传播。
一旦到达肺泡，杆菌便被巨噬细胞吸收，或称吞噬。巨噬细胞将杆菌带到最近的淋巴结，位于肺部的入口（或称肺门），在主支气管附近。这里对病菌来说是一个理想的起跳点，因为它们在氧浓度高的组织里最容易滋长。在健康的肺中，氧浓度在顶部最高，这便是杆菌经常在此处立足的原因。蝙蝠多数时间头朝下倒挂着，因此其肺部氧浓度最高的部位是底部，蝙蝠体内肺结核的坏死区域正是多发于此处。
在健康人体内，机体与结核杆菌的首次遭遇，称为原发性结核(primary TB)，95%的情况下是机体获胜。对战斗最激烈的区域做X射线检查，可以看到原结核的典型迹象：某一叶肺的外缘——通常是顶点——处的一团阴影，这一侧肺的门淋巴结膨大。在大多数情况下，被感染者并不表现出任何症状。由于免疫系统占上风，结核逐渐被吸收了。门淋巴结恢复到原来的大小，肺外缘的坏死区域形成纤维状伤痕组织，通常是钙化的。X射线肺部检查发现一个小小的钙化区域，通常是表明此人曾经感染过肺结核的唯一标志。
在少数情况下，杆菌经受住了第一波免疫反应，引起更严重的疾病。婴幼儿和儿童、老年人、酗酒者、营养不良者和患有糖尿病等疾病的人出现这种情形的风险较大。免疫系统机能受到抑制的人也是如此，包括接受器官移植的病人、进行化疗的癌症患者、艾滋病毒感染者或艾滋病已经发作的病人。虽然原发感染恶化的比例很小，但感染结核菌的人数如此巨大，以至于每年的新病例仍然数以万计。
可能的感染部位。点击图片放大 |
尽管如此，大多数结核病例是由其它途径引起的。在与结核病作斗争时，你可能赢得一场战斗，却输了整个战争。结核坏死看上去愈合了，并不表示疾病的结束。结核杆菌独特的适应力使他们能够在人体内休眠许多年。它们在潜伏期内极少增生，但还活着。如果机会来了——譬如老年人由于其它疾病而衰弱，结核菌第二波的攻击便开始。最常见的复发部位是肺部，但由于病菌可能在疾病的初期扩散了，实际上机体的任何部位都有可能被感染，常见部位包括生殖和泌尿系统，胃肠系统，骨骼和关节等。除了艾滋病人，大约85%的结核病患者患有肺病，15%的人肺部以外部位发生病变，4%的人两者都有。
艾滋病患者更容易被感染、潜伏感染复发、身体各部位病变并传播感染。艾滋病扩散最快的国家通常缺乏合适的条件来应付这些问题。
进行性或继发性结核的关键特征是炎症反应。巨噬细胞和T细胞无法控制结核杆菌，结果，互相纠结的巨大结核使组织承受的损伤越来越多，出现大面积干酪状坏死。这些死亡组织崩解，形成空洞，破坏气管或血管。肺部二期结核的主要症状是咳嗽。起初只是干咳，但随着空洞破坏气管，病人会咳出越来越多的感染分泌物。如果空洞使大血管破裂，病人就会咳血，症状非常可怕，而且会致命。一旦结核杆菌进入血管，它们就会扩散到整个肺部和机体各处，导致粟粒性结核，这个名字源自组织中散布的大量的微小结核，看上去像粟种。
其它症状包括气喘、胸痛、疲劳、发热、体重下降、盗汗。这些症状中，有许多都是巨噬细胞和其它与感染作斗争的细胞释放出一类称为炎症介质的化学物质所致。如果杆菌感染了肺部以外的部位，症状便依部位的不同而不同。例如，子宫感染的初步症状是不孕，而肠内感染则可能导致梗阻。这使得结核与一些其它疾病的症状非常相像。而且起初可能没有什么症状，直到疾病已经恶化、组织被大量破坏才出现。
治疗结核的第一步是诊断，即临床诊断和测试（参见“当场抓获”一节）。由于病菌在组织培养时生得太慢，可能需要几个星期才能出结果，因此，如果怀疑某位病人已染上结核，通常马上着手治疗比较好。但医生必须在治疗开始之前采集病人的痰样——咳嗽出的分泌物，因为病人开始服用抗生素之后，要分离、识别出菌株就难得多了。知道特定的菌株，对选择合适的药物组合来消灭之是可能至关重要。
一例肺结核若未被检查出，一年可能感染10人。因此一旦发现一个病例，必须对与此人有接触的人进行跟踪检查。
治疗的关键目标是在病菌产生抗药性之前彻底杀灭它们。估计每10万次分裂就会发生一次产生抗药性的自发变异，考虑到诊断时病人体内杆菌的巨大数量（一个巨噬细胞里的病菌就可能多达百万），病人很容易对单一的药物产生抗药性。如果病人只服用这种药，自然选择就会保证，用不了多久，能抵抗此种药物的病菌就会占据优势，治疗以失败告终。
幸运的是，产生对抗不同抗生素的能力，所需的变异是彼此不相关的。也就是说，使病菌耐受一种药物的变异并不能使它耐受另一种。这样，天然地产生一个杆菌群落（此前未接触过抗生素），其中包含能耐受两种或以上抗生素的菌株，这样的情况是可能性很小的。但疾病早期必须使用至少两种用效药物，当时病人体内的病菌最多，以减少抗药菌株产生的可能。
过去，医生通常给病人开由三种抗结核药组成的三联处方。但是，由于抗药菌株的出现，现在流行开四联处方。主力是两种药物：异烟肼和利福平；再加上两种化合物，诸如乙胺丁醇和吡嗪酰胺。有许多种治疗方案，使用哪一种不仅要视病人的情况，还要看哪些药容易获得。例如在纽约，具有复合抗药性的菌株较为常见，一位艾滋病人起初可能要接受7种药物治疗。但一位非洲的病人却连获得一种也很难。
抗结核治疗的一个问题是，需要很长时间才能彻底治愈病人。标准疗法需要6到9个月，对抗药菌株要18个月。更糟糕的是，许多药有讨厌的副作用，例如恶心、呕吐、起皮疹、情绪起伏不定、出现类似感冒的症状。约有5%的病人副作用太严重，医生必须停止给他们使用一种或更多种药物。但更多的病人一看到自己的病情减轻，便忽视了杆菌仍在体内生活，就此停止吃药。这种不配合是结核控制工作的一个大问题。病人如果由于轻微的副作用而停止吃药，不仅让自己的生命受到威胁，还促进了抗药菌株的传播。
人们制订了各种战略来提高病人的配合度，包括对病人给予教育和帮助；改善疗法使患者只需每周吃两到三次药，而非每天都吃。缩短疗程将会起很大作用。最近有一项在印度进行的研究表明，如果用氟嗪酸(ofloxacin)代替乙胺丁醇，治疗可以在三个月内成功结束。但是，有效控制结核的基础似乎仍然是直接观察疗法(DOT)，即由一位受过特别训练的观察者监督病人按时吃药、一次不漏。经验表明，这是唯一能确保治疗可以成功结束的方法。
抵抗结核的另一个重要武器是预防，这包括两个途径。在美国，卫生部门依靠化学预防，即让高危人群服用一种抗结核药。世界其它国家多依靠卡介苗免疫。但两种方法都不很理想。化学预防可能助长病菌产生抗药性，追踪识别高危人群也是一项相当艰苦的工作。卡介苗疫苗的效果则对不同的人很不相同，这是很显然的。因为被接种者可能接触土壤、水和食物中的非致病分支杆菌，导致疫苗的效果减弱。
我们能否最终战胜结核？艾滋病与结核形成了危险的协作，这种协作目前主要集中于非洲，那里的卫生系统落后、药品缺乏。在其它地区，具有复合抗药性的病菌不断扩散。在积极的一面，美国的经验表明，公共卫生措施可以降低抗药菌株的发生频率。
还有一些有希望的新方法正在酝酿。一种称为P-824的化合物，属于新一类抗结核药，它能杀死具抗药性和休眠的杆菌。结核结菌的4000个基因已经被测序出来，人们正在其中寻找薄弱环节。以特定分支杆菌蛋白质为基础研制的新疫苗可能给预防工作带来革命。
我们可能永远也无法根除结核病，但我们可能也不需要这样做。病例每年稳定地减少百分之几，就可以最终使结核传染病成为史书和小说里的过去。因为到达一个转折点后，病原体能找到的活动宿主数量太少，无法在人群中大规模传播。尽管还有一些野生的分支杆菌，卫生系统常保警惕就可以阻止结核杆菌肆虐。结核病终将被征服。
战车和特洛伊木马
细菌被巨噬细胞吞噬后，被束缚在包有薄膜的、称为吞噬体的液囊或液泡里。称为溶酶体的微型化学武器仓库与吞噬体结合，释放出非常活跃的自由原子团。在这些化学武器的攻击下，倒霉的细菌被撕碎、溶解。
但结核杆菌在巨噬细胞里能够扭转此种局面。它们的外层包含着能防止免疫细胞发挥作用的化学物质，其中包括阻止溶酶体与吞噬体结合的醣酯。
免疫系统还击。点击图片放大 |
这样，巨噬细胞无法再发挥战车作用，而成了特洛伊木马。结核杆菌不仅生存下来，还在巨噬细胞里继续生长，受到巨噬细胞的保护，免受其它免疫袭击如抗体作用。巨噬细胞在组织和淋巴系统里活动，把杆菌带到机体的各处。
但还没有完全绝望。巨噬细胞可以从其它免疫细胞如T淋巴细胞那里求救，这补充了开初那脆弱而一般化的免疫反应，以特定的、有目的反应改变平衡，使局面转为有利于病人。巨噬细胞进行重大转变，在这个称为激活的过程中，它们增大、产生更多的细粒体和更多具破坏性的酶。此外，在细胞控制中心——细胞核的指令下，一些基因打开，启动细胞内新的“剿杀通道”，产生更多活跃的、具毁灭性的含氮化合物。
有些巨噬细胞结合起来，形成“朗格汉斯巨细胞”，其中可包含多达几十个细胞核。这样，就不仅仅由一个细胞核来产生信使RNA——酶等蛋白质的模板，而是有多个细胞核一起作用，提高杀菌酶的浓度。
激活的巨噬细胞和朗格汉斯巨细胞聚结成团，形成“肉芽肿”——结核，来杀灭杆菌。同时，T细胞不仅组织巨噬细胞，还发动攻击，寻找并杀死那些没有把自己体内的病菌清除干净的巨噬细胞。
当场抓获
诊断结核病的黄金标准是对痰样进行组织培养。然而，病菌生长得太慢，这样可能要几个星期才出结果。一个替代方法是“直接痰样显微”，在咳嗽分泌物中寻找病菌。
着色法的基础是，杆菌一旦着色，其柔软的外壳就会紧紧与染料结合，酸和酒精会使其它微生物与染料分离，却无法使杆菌与染料分开。在Zihel-Neelsen方法中，杆菌呈现为蓝－白背景里的红色杆状物。灵敏更高的改良方法是荧光染色，在紫外光照射下，杆菌呈现为黑色背景中的亮黄色杆状物。
显微镜下的结核杆菌。点击图片放大 |
尽管如此，仅有60%的结核患者能产生出阳性的痰样，这样就需要其它诊断方法。最重要的是X射线胸透，通常可以显示一叶或两叶肺的顶端那具有代表性的阴影。对肺部以外的感染，可以进行组织切片检查、在显微镜下辩认病菌。
另一个有用的指标是结核菌素检查。结核菌素是结核抗原的原料，在注入皮肤后的2到3天内发生炎症，表现为皮肤上注射部位产生红肿。病人通常要感染了至少六周之后才会产生阳性反应。这一方法并不绝对可靠，有1/4的感染者呈现阴性反应。
人们还在研究多种其它测试方法，试图提高灵敏度并加快检测速度。有关方法包括通过“放大”病菌的DNA进行液基组织培养及测试，即取一部分DNA，“放大”其数量来进行测试。问题在于这种方法似乎比较昂贵。
John Lee是Rotherham综合医院的医生和组织病理学家，为《柳叶刀肿瘤学》杂志撰写每月专栏。
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世界卫生组织结核病计划（包含WHO 2002年报告《全球结核控制》的全文）
美国疾病控制中心结核消除分部 国际抗结核及肺病联盟
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